Sinopse: No filme, o sonho de uma vida inteira do inventor, astronauta e cientista Dr. Reed Richards (Ioan Gruffudd) está prestes a se tornar realidade. Ele é o chefe de sua missão espacial, em direção ao centro de uma tempestade cósmica. Lá ele espera descobrir os segredos dos códigos genéticos do homem para o bem de toda a humanidade.

Maciços cortes de orçamento de pesquisa do governo quase acabaram com as esperanças desse homem visionário em fazer esse vôo histórico, até que Reed aceitou o financiamento de seu velho rival dos tempos de faculdade, Victor Von Doom (Julian McMahon), que agora é um industrial billionário.

A equipe de Reed nessa missão inclui seu melhor amigo, o astronauta Ben Grimm (Michael Chiklis); Sue Storm (Jessica Alba), a diretora de pesquisas genéticas de Von Doom e também ex-namorada de Reed; e o esquentado irmão caçula de Sue, o piloto Johnny Storm (Chris Evans). Com o benfeitor Von Doom na sua cola, os quatro partem para fazer a maior exploração de suas vidas.

A missão prossegue sem maiores surpresas - até que Reed descobre um erro de cálculo com relação à velocidade da tormenta que se aproxima. Em alguns minutos, a estação espacial é envolvida pelas turbulentas nuvens de radiação cósmica, o que acaba transformando a genética de toda a equipe. O DNA deles sofre uma mudança incrível... assim como seu futuro.

De volta à Terra, os efeitos de tal exposição são logo revelados. Reed ganha a habilidade de esticar e contorcer seu corpo em qualquer forma que ele possa imaginar e, como líder do grupo, ele ganha o nome de Sr. Fantastico; Sue é capaz de se tornar invisível e de criar e projetar poderosos campos de força e se torna a Mulher Invisivel; Johnny torna-se o Tocha Humana, já que ele agora pode cobrir seu corpo de chamas e sair voando para onde desejar; e Ben, cuja bizarra transformação é a mais chocante de todas, torna-se uma criatura rochosa, de cor laranja, com força sobre-humana, O Coisa.

Juntos, eles transformam a tragédia em triunfo e a catástrofe numa coalizão de forças, usando seus poderes únicos e extraordinários para pôr um fim nos planos malignos de seu inimigo, agora com olhar de aço e punhos de ferro, o Dr. Destino. e assim protegerem os cidadãos da cidade de New York contra qualquer ameaça que surja.

Astronautas. Super-heróis. Celebridades. Para o mundo, eles são o Quarteto Fantástico. Entre eles, são uma família.